Jak sama nazwa wskazuje - syndrom, to inaczej mówiąc, zespół przyczyn, w wyniku których następuje zjawisko - w tym przypadku ginięcie pszczół. Jest więc tych czynników przynajmniej kilka, a wśród najważniejszych wymienia się choroby wirusowe (wirus izraelskiego i kaszmirskiego paraliżu pszczół), choroby bakteryjne larw pszczelich powodowane przez bakterie - zgnilca amerykańskiego (Paenibacillus larvae) i europejskiego (Melissococcus pluton), pasożytnictwo - na przykład gatunki roztoczy będące wektorami wirusów, roztocz warrozy (Varroa destructor), oztocze tchawkowe (Acaraois woodi) blokujące przepływ powietrza i wysysające hemolimfę, które były głównym sprawcą wymierania dzikich i udomowionych pszczół począwszy od lat 80 XX wieku w USA. Kolejnym podejrzanym czynnikiem CCD jest powodujący chorobę - nosemozę pierwotniak (Nosema ceranae) i jego krewniak (Nosema apis).


Istnieją potwierdzone badaniami teorie zakłócania systemu nawigacyjnego pszczół przez wprowadzenie do środowiska fal elektromagnetycznych i nie potwierdzone badaniami, teorie uszkadzania systemu immunologicznego pszczół białkiem bakterii Bacillus thuringiensis (Bt Cry) pochodzącym z modyfikowanej gentycznie kukurydzy. Po rozpracowaniu genomu pszczoły miodnej zwrócono uwagę na małą liczbę genów związanych z funkcjonowaniem układu odpornościowego tego owada, jak również genów odpowiedzialnych za procesy detoksykacyjne, co tłumaczy wrażliwość pszczół na zatrucia dużą ilością substancji. Mówi się o genetycznym osłabieniu hodowanych pszczół poprzez silne zmniejszenie puli genów na skutek chowu krewniaczego, o trującej, skażonej grzybami spadzi, zmianach klimatu, zubożeniu środowiska rolniczego i wielu innych przyczynach. Najgłośniej jednak słychać głosy przeciwników chemicznych środków ochrony roślin, przede wszystkim insektycydów, a w szczególności tych z grupy chemicznej neonikotynoidów.